Seznamy písemností a opisy listin vztahující se k Mostu a jeho okolí se pořizovaly již v 16. století. První jménem známý archivář byl V. Caldarar, zmiňovaný ve zprávě z roku 1762.
Před rokem 1820 byl archiv umístěn ve druhém poschodí radnice. Po roce 1850 se písemnosti několikrát stěhovaly, aby nakonec skončily v budově, sloužící později městskému muzeu. Zde provedl penzionovaný úředník A. Weissbach první pořádací práce, na které odborně dohlížel Dr. L. Schlesinger, autor mosteckého městského diplomatáře. Koncem 19. století se výsledkem studia archiválií staly rovněž dějiny města Mostu, sepsané J. N. Corim.
V první polovině 20. století tvořily archiv a muzeum jedno zařízení. Tehdejší archivář Dr. K. Oberdorffer se zaměřil zejména na odborné uložení archiválií a zpřístupnění fondu města Mostu včetně restaurování několika knih. Koncem druhé světové války byly nejcennější materiály převezeny na zámek Milešov.
Po roce 1945 se všechny písemnosti vrátily zpět do původních prostor. Rozdělení archivu a muzea se uskutečnilo počátkem padesátých let dvacátého století. Oficiálně byl Okresní archiv v Mostě zřízen 4. prosince 1953. Důsledkem správní reformy, provedené v roce 1960, bylo sloučení litvínovského a mosteckého okresního archivu v jedno zařízení, které spravoval Okresní národní výbor v Mostě.
Archiv již tehdy trpěl nedostatkem prostor, navíc byla stavební situace stávajících objektů zcela nevyhovující. Jediné řešení tak představovala zcela nová budova. O její výstavbě bylo rozhodnuto v souvislosti s likvidací starého Mostu, který musel archiv opustit v roce 1978. Po několika letech strávených v náhradních prostorách, do kterých byly přemístěny i archiválie ze zrušeného depozitáře v Janově, proběhlo v říjnu 1983 poslední stěhování.
Město Most tak získalo první účelovou archivní budovu, postavenou na území České republiky po roce 1945. Její výstavba byla zahájena v září 1979 a slavnostní otevření proběhlo v březnu 1984.
Novelou archivního zákona došlo v roce 1992 ke změně názvu a mostecký archiv, jakožto odborné zařízení okresního úřadu, se stal Státním okresním archivem v Mostě. Správní reforma, provedená v roce 2002, znamenala nejen ukončení činnosti Okresního úřadu v Mostě, ale i transformaci mosteckého archivu pod Státní oblastní archiv v Litoměřicích, jehož se stal vnitřní organizační jednotkou. Rozsah jeho působnosti v rámci regionu se tím v podstatě nezměnil a mostecký archiv zde plní svoje úkoly dodnes.
– Mgr. Ivan Víšek, 2005